非定型抗精神病薬

セロトニン・ドパミン受容体遮断薬（SDA）

作用機序と臨床的意義

統合失調症の治療では、ドパミンD₂受容体遮断作用を中心とした従来型抗精神病薬が長く用いられてきた。
しかし、D₂遮断作用のみでは錐体外路症状などの副作用が強く現れることが問題であった。
そこで開発されたのが、セロトニン5-HT_2A受容体にも作用するSDA（serotonin-dopamine antagonist）である。
この薬は、D₂遮断作用に加えてセロトニン受容体遮断作用を併せ持つため、陽性症状（幻覚・妄想など）だけでなく陰性症状（感情の平板化、意欲低下など）にも効果を示す点が重要である。また、錐体外路系への影響は従来薬より軽減されている。

 代表的な薬剤

ペロスピロン
ペロスピロンは、抗精神病作用に加えて抗不安作用がやや強いとされる。
国内での使用頻度は比較的限られるが、臨床的にはリスペリドンに類似した薬効を示す。

 パリペリドン
パリペリドンはリスペリドンの主要代謝物であり、薬効の安定性を高めた薬である。
長時間作用型注射剤（パリペリドンパルミチン酸エステル）が開発されており、1回の注射で約4週間効果が持続するため、服薬アドヒアランスが低い患者に有用である。

 使用上の注意点

SDA系薬剤は一般に副作用が少ないとされるが、代謝性副作用（体重増加・糖代謝異常）が問題となることがある。そのため、治療中は血糖値や体重の定期的なモニタリングが推奨される。
さらに、アドレナリン投与中の患者には禁忌であり、これはα₁受容体遮断作用によってアドレナリンとの併用で血圧低下を起こす危険があるためである。

多元受容体作用抗精神病薬（MARTA）

抗精神病薬の中でもMARTAは、ドパミンD₂受容体遮断作用に加えて、セロトニン5-HT_2A受容体をはじめとする複数の神経伝達物質受容体に作用することを特徴とする。
従来の定型抗精神病薬が陽性症状の改善を主目的としていたのに対し、MARTAは陰性症状にも効果を示し、総合的に症状をコントロールしやすい薬剤群とされる。

 代表的な薬剤と作用機序

 クエチアピン
クエチアピンはD₁、5-HT₁、α₁、α₂、H₁受容体など幅広い受容体に親和性を示す。オランザピンと同様に、錐体外路症状を起こしにくい点が特徴である。

 クロザピン
クロザピンは、MARTAの中でも特殊な位置づけを持つ薬剤である。
D₂受容体への親和性は極めて弱く、代わりにD₄受容体や5-HT_2A受容体への作用が主体である。
無顆粒球症という重篤な副作用のリスクがあるため、使用には特別な管理体制が必要であり、一定の研修を受けた医師・薬剤師のもとでのみ処方される。治療抵抗性統合失調症に対して有効性が高く、他剤で十分な効果が得られない場合の切り札的存在となる。

 副作用と注意点

MARTAは錐体外路症状が少ない一方で、代謝系副作用のリスクが高い。
代表的には高血糖、糖尿病ケトアシドーシス、脂質異常症、体重増加などが挙げられる。特にオランザピンは体重増加と糖代謝異常を引き起こしやすいため、長期的なモニタリングが不可欠である。

ドパミン受容体部分刺激薬

抗精神病薬の中には「遮断するだけでなく、必要に応じて刺激も行う」というユニークな作用をもつ薬剤群がある。
その代表が アリピプラゾール と ブレクスピプラゾール であり、ドパミン作動性神経の過活動や低下の両方に対応できる柔軟な薬理作用を持つ。

作用機序の特徴

ドパミン受容体への部分刺激
通常の抗精神病薬はD₂受容体を遮断することで陽性症状を抑えるが、その一方で陰性症状や認知機能への悪影響、副作用（錐体外路症状や高プロラクチン血症）を引き起こしやすい。
アリピプラゾール系薬は「部分作動薬」として振る舞うため、ドパミンが過剰に働いている時には受容体遮断的に作用し、逆に不足している時には弱い刺激を与える。これにより神経伝達のバランスを整え、副作用を軽減しつつ安定した治療効果を発揮する。

 セロトニン受容体との関係

両薬剤ともに 5-HT_2A受容体拮抗作用 を持ち、陰性症状や気分症状の改善にも寄与する。また、アリピプラゾールは 5-HT_1A部分作動薬 作用を兼ね備えており、抗不安効果や抗うつ効果にも関連する。
ブレクスピプラゾールはアリピプラゾールに比べてD₂受容体刺激作用が弱く、代わりにセロトニン受容体への作用がより強調されるため、より穏やかな臨床効果を示す。