抗てんかん薬

覚えること

• 抗てんかん薬は、神経細胞の過剰な興奮を抑える薬である。
• 作用機序は、「興奮を抑えるか」、「抑制を強めるか」で整理する。
• Na⁺チャネル、Ca²⁺チャネル、GABA、グルタミン酸、SV2Aが抗てんかん薬の重要な作用点である。

基本を理解する

てんかんでは、神経細胞が過剰に興奮し、異常な電気活動が生じている。
そのため、抗てんかん薬は大きく神経細胞を興奮しにくくするか、GABAによる抑制性神経伝達を強めることで発作を抑える。

Na⁺チャネルを抑制する薬

神経細胞では、電位依存性Na⁺チャネルが開口してNa⁺が細胞内へ流入すると脱分極が起こり、活動電位が発生する。
Na⁺チャネルを抑制することで、神経細胞が繰り返し活動電位を発生するのを抑え、過剰な興奮を抑制する。

フェニトイン

フェニトインは、電位依存性Na^＋チャネルを抑制し、神経細胞の反復発火を抑えることで抗てんかん作用を示す。主に焦点発作や強直間代発作などに用いられる。
一方、欠神発作には適さず、発作を悪化させることがあるため、発作型との組み合わせに注意する。

⚫️作用機序
フェニトインは、電位依存性Na^＋チャネルの不活性化状態を安定化し、Na^＋チャネルが再び開口可能な状態へ戻るのを遅らせる。
その結果、神経細胞が短時間に何度も活動電位を発生する高頻度の反復発火を抑制し、神経細胞の過剰な興奮を抑える。

⚫️薬物動態
フェニトインは主として肝臓で代謝され、CYP2C9が主要な代謝酵素として関与し、CYP2C19も関与する。フェニトインで特に重要なのが、Michaelis-Menten型の非線形薬物動態を示すことである。投与量が増加して代謝酵素が飽和に近づくと、投与量をわずかに増やしただけでも血中濃度が大きく上昇することがある。

⚫️TDM
フェニトインは治療域と中毒域を考慮して投与する必要があり、治療薬物モニタリング（TDM）の対象薬物である。有効血中濃度の目安は10～20 µg/mLであり、血中濃度が上昇すると眼振、構音障害、運動失調などの中毒症状が現れることがある。
また、フェニトインは血清タンパク質と結合する薬物であり、実際に薬理作用を示すのはタンパク質と結合していない非結合形（遊離形）である。

⚫️副作用

• 眼振、構音障害、運動失調
• 歯肉増殖
• 多毛
• 巨赤芽球性貧血
• 骨軟化症
• 肝機能障害
• 重篤な皮膚障害・過敏症症候群

カルバマゼピン

カルバマゼピンは、電位依存性Na^＋チャネルを抑制し、神経細胞の反復発火を抑えることで抗てんかん作用を示す。主に焦点発作に用いられる。一方、欠神発作やミオクロニー発作を悪化させることがあるため注意する。また、カルバマゼピンは三環系の構造を有しており、三環系抗うつ薬に対して過敏症の既往歴がある患者には禁忌である。

薬物動態ではCYP3A4で代謝されるとともに、薬物代謝酵素を誘導する。
反復投与により自身の代謝も促進される自己誘導を起こすことが特徴である。

副作用として、眠気、めまい、運動失調、低ナトリウム血症、血液障害、重篤な皮膚障害、薬剤性過敏症症候群（DIHS）などに注意する。

カルバマゼピンは電位依存性Na⁺チャネルを抑制する。
焦点発作（部分発作）で重要な薬物であり、三叉神経痛にも用いられる。

ラモトリギン

ラモトリギンは、電位依存性Na^＋チャネルを抑制して神経膜を安定化させ、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することで抗てんかん作用を示す。
てんかんでは焦点発作、強直間代発作、定型欠神発作などに用いられる。
また、抗てんかん薬としてだけでなく、双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制にも用いられる。

⚫️副作用
ラモトリギンで特に重要なのが、Stevens-Johnson症候群（SJS）や中毒性表皮壊死融解症（TEN）などの重篤な皮膚障害である。重篤な皮膚障害の発現リスクを低下させるため、少量から開始し、定められた用法・用量に従って徐々に増量することが重要である。

⚫️バルプロ酸との相互作用
ラモトリギンは主として肝臓でグルクロン酸抱合を受けて代謝される。
バルプロ酸を併用するとラモトリギンのグルクロン酸抱合が阻害され、ラモトリギンの消失が遅延し、血中濃度が上昇する。
その結果、重篤な皮膚障害の発現リスクが高まるため、投与量や増量方法に特に注意する。

ラコサミド

ラコサミドは、電位依存性Na^＋チャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進する抗てんかん薬である。Na^＋チャネルを不活性化状態に移行させることで、過剰に興奮している神経細胞膜を安定化し、反復発火を抑制する。主に焦点発作に用いられる。

ルフィナミド

ルフィナミドは、電位依存性Na^＋チャネルの不活性化状態からの回復を遅延させることで、
神経細胞の持続的な反復発火を抑制し、抗てんかん作用を示す。
主に、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められない
Lennox-Gastaut（レノックス・ガストー）症候群における強直発作及び脱力発作に対して、他の抗てんかん薬と併用して用いられる。

Ca²⁺チャネルを抑制する薬

エトスクシミド

エトスクシミドは、T型Ca^2＋チャネルを遮断し、T型Ca^2＋電流（T電流）を減少させることで、神経細胞の異常な発火を抑制する。
主に欠神発作に用いられる。
欠神発作では、突然動作が止まって数秒間ぼーっとするような短時間の意識消失がみられ、
発作後は速やかに元の状態へ戻ることが特徴である。

⚫️作用機序
欠神発作では、視床を含む神経回路における律動的な神経活動にT型Ca^2＋チャネルが関与している。
エトスクシミドはT型Ca^2＋チャネルを遮断することでT電流を減少させ、異常な神経発火を抑えて欠神発作を抑制する。

ガバペンチン

ガバペンチンは、電位依存性Ca^2＋チャネルのα₂δサブユニットに結合することで抗てんかん作用を示す。α₂δサブユニットに結合すると、シナプス前終末へのCa^2＋流入が抑制され、
グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質の遊離が抑制される。その結果、神経細胞の過剰な興奮が抑えられる。

⚫️薬物動態
ガバペンチンはほとんど代謝されず、主に腎臓から排泄される。そのため、腎機能が低下している患者では血中濃度が上昇する可能性があり、腎機能に応じた投与量の調節が重要となる。また、CYPによる代謝をほとんど受けないため、CYPを介した薬物相互作用が起こりにくいことも特徴である。

⚫️副作用
副作用として、眠気、めまい、ふらつきなどに注意する。また、急性腎障害などが現れることもある。

GABAの作用を強める薬

GABAは中枢神経系の代表的な抑制性神経伝達物質である。
そのため、GABAの作用を強めると神経細胞が興奮しにくくなり、てんかん発作を抑えることができる。

ベンゾジアゼピン系薬

ジアゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ミダゾラムなどは、GABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に作用する。GABAによるCl⁻チャネル開口を促進し、Cl⁻の細胞内流入を増加させることで神経細胞を過分極させる。

フェノバルビタール・プリミドン

フェノバルビタールはバルビツール酸系抗てんかん薬であり、GABA_A受容体のバルビツール酸結合部位に作用する。これによりGABAによるCl^－チャネルの開口を促進し、Cl^－の細胞内流入を増加させる。その結果、神経細胞が過分極し、神経の過剰な興奮が抑制される。
抗てんかん作用は強直間代発作や焦点発作などでみられるが、欠神発作には不向きである。
プリミドンは体内で一部が代謝され、活性代謝物であるフェノバルビタールとなる。そのため、プリミドンとフェノバルビタールは作用を関連づけて整理するとよい。

⚫️副作用・相互作用
フェノバルビタールでは、中枢神経抑制作用による傾眠、呼吸抑制などに注意する。
また、長期使用では依存性も問題となる。さらに、フェノバルビタールは薬物代謝酵素（CYP）を誘導する代表的な薬物であり、併用薬の代謝を促進して作用を弱めることがあるため、薬物相互作用にも注意する。

ビガバトリン

ビガバトリンは、GABAの分解酵素であるGABAトランスアミナーゼを不可逆的に阻害する抗てんかん薬である。
GABAの分解を抑制することで脳内GABA濃度を上昇させ、GABAによる抑制性神経伝達を増強し、神経細胞の過剰な興奮を抑える。

⚫️副作用
ビガバトリンで特に重要な副作用は視野障害である。
視野障害は不可逆的となることがあるため、投与中は定期的な視野検査を行うことが重要である。

グルタミン酸による興奮を抑える薬

ペランパネル

ペランパネルは、シナプス後膜に存在するAMPA型グルタミン酸受容体を選択的かつ非競合的に阻害する抗てんかん薬である。
グルタミン酸は、中枢神経系における代表的な興奮性神経伝達物質である。ペランパネルはAMPA受容体を阻害することで、グルタミン酸による興奮性神経伝達を抑制し、神経細胞の過剰な興奮を抑える。

⚫️副作用
副作用として、めまい、傾眠、ふらつきなどに注意する。また、易刺激性、攻撃性などの精神症状が現れることがあるため、患者の行動や精神状態の変化にも注意する。

SV2Aに作用する薬

レベチラセタム

レベチラセタムは、シナプス小胞に存在するシナプス小胞タンパク質2A（SV2A）に結合する抗てんかん薬である。SV2Aに結合することで神経伝達物質の遊離を調節・抑制し、神経細胞の過剰な興奮を抑えることで抗てんかん作用を示す。

⚫️特徴
レベチラセタムは、焦点発作、強直間代発作、ミオクロニー発作などに用いられる。また、薬物代謝酵素による代謝の影響を受けにくく、薬物相互作用が比較的少ないことも特徴である。

⚫️副作用
副作用として、傾眠、浮動性めまいなどに注意する。また、易刺激性、攻撃性などの精神・行動症状が現れることがあるため、患者の行動変化にも注意する。

複数の作用機序を持つ薬

バルプロ酸ナトリウム

バルプロ酸は、GABAトランスアミナーゼを阻害してGABAの分解を抑制し、脳内GABA濃度を増加させることで神経細胞の過剰な興奮を抑える。さらに、Na^＋チャネルやT型Ca^2＋チャネルなどにも作用し、複数の作用機序によって抗てんかん作用を示す。
バルプロ酸は作用する範囲が広く、強直間代発作、欠神発作、ミオクロニー発作など、さまざまな発作型に用いられる。

⚫️副作用
副作用として、肝機能障害、血小板減少、高アンモニア血症などに注意する。
特に高アンモニア血症では、意識障害などが現れることがある。バルプロ酸によるカルニチン欠乏が関与することもあるため、症例問題では血中アンモニア値にも注目する。

⚫️TDM
バルプロ酸は治療薬物モニタリング（TDM）の対象薬物である。血中濃度だけでなく、発作のコントロール状況や副作用、検査値などをあわせて評価することが重要である。

⚫️相互作用
バルプロ酸とカルバペネム系抗菌薬を併用すると、バルプロ酸の血中濃度が著しく低下し、てんかん発作が再発するおそれがある。そのため、両剤は併用禁忌である。
また、バルプロ酸はラモトリギンのグルクロン酸抱合を阻害し、ラモトリギンの消失を遅延させる。
そのため、併用時にはラモトリギンの血中濃度が上昇し、重篤な皮膚障害の発現リスクが高まるため注意する。

● ゾニサミド

ゾニサミドは、電位依存性Na^＋チャネル及びT型Ca^2＋チャネルを抑制することで、
神経細胞の過剰な興奮を抑える抗てんかん薬である。
複数の作用点をもつことから、焦点発作や強直間代発作など、さまざまな発作型に用いられる。

⚫️副作用
副作用として、眠気、運動失調、食欲不振、精神活動緩慢化などに注意する。
また、重大な副作用として腎・尿路結石が認められることがある。
さらに、ゾニサミドは薬剤性過敏症症候群（DIHS）の原因薬の1つとしても重要である。

⚫️抗てんかん作用以外の作用
ゾニサミドは抗てんかん薬としてだけでなく、パーキンソン病の治療にも用いられる。
パーキンソン病に対する作用にはMAO-B阻害作用などが関与すると考えられており、レボドパ含有製剤と併用して用いられる。

● トピラマート

トピラマートは、複数の作用機序によって神経細胞の過剰な興奮を抑える抗てんかん薬である。主な作用として、電位依存性Na^＋チャネルの抑制、GABA作動性神経伝達の増強、AMPA/カイニン酸型グルタミン酸受容体を介する興奮性神経伝達の抑制などがある。
さらに、炭酸脱水酵素を阻害する作用も有する。

⚫️副作用
副作用として、傾眠、めまい、認知機能障害、体重減少などに注意する。
また、炭酸脱水酵素阻害作用を有することから、代謝性アシドーシスや腎・尿路結石にも注意が必要である。

その他の重要薬

スチリペントール

スチリペントールは、GABAの取り込みを阻害するとともに、GABAトランスアミナーゼ活性を低下させることで、脳内のGABAによる抑制性神経伝達を増強し、抗てんかん作用を示す。

⚫️相互作用
スチリペントールは薬物代謝酵素を阻害する作用を有するため、併用薬の血中濃度上昇に注意する必要がある。

国家試験での狙い目

• 作用点から薬物を判断する問題に対応できるようにする。
• レベチラセタム＝SV2A
• ペランパネル＝AMPA受容体阻害
• ガバペンチン＝Ca²⁺チャネルα₂δサブユニット
• エトスクシミド＝T型Ca²⁺チャネル＝欠神発作
• ビガバトリン＝GABAトランスアミナーゼ不可逆的阻害
• 薬理作用から副作用や発作型との関係までつなげて考える。