抗てんかん薬

1 てんかん

 てんかんとは、大脳における興奮シグナルと抑制シグナルのバランスがくずれ、大脳神経細胞に過剰な放電が発生し、てんかん発作が反復して現れる慢性脳疾患である。てんかん発作によって意識障害、痙れん、精神症状などが発生する。

1)てんかん発作の型

てんかん発作は脳の一部分(焦点)が過剰興奮して起こる発作(部分発作)と発作開始から大脳半球が両側同時性に過剰興奮して起こる発作(全般発作)に分類される。

 (1)部分発作
●単純部分発作
意識消失はなく、過剰興奮の場所に従って身体の一部に痙れん、感覚異常が認められる。

●複雑部分発作
意識消失を伴う。症状として自動症(本人の自覚なしに、無意識に行う動作、行動)が認められることがあり、発作中の記憶が欠如することがある。また、一過性の錯乱、幻覚が現れることがある。

 (2)全般発作
●欠神発作(小発作)
 小児〜思春期に多く、痙れんを伴わない短時間の意識障害が認められる。発作中の記憶が欠如することがある。

●ミオクロニー発作
新生児〜思春期に多く、突然の瞬間的な筋硬直が認められる。光刺激に誘発されることがある。

●脱力発作
幼児期に多く、突然の瞬間的な脱力が認められる。転倒による外傷をきたしやすい。

●強直発作
突然、体軸性の強直が認められる。

●間代発作
筋肉の収縮・弛緩を繰り返す。

●強直間代発作(大発作)
突然の意識消失後、強直性痙れん(体軸性の強直)、間代性痙れん(筋肉の収縮・弛緩を繰り返す)昏睡、睡眠が認められる。発作数分後に正常に戻る。

2)てんかんに対する薬物療法

てんかん発作は、多くの場合、短時間で終了するため、直ちに薬物治療を開始する必要はなく、痙れんや意識障害による外傷を起こさないように注意し観察する。てんかん重積状態が認められた場合には、初期対応にミダゾラム、ジアゼパムを静注し、それ以降の対応には、フェノバルビタール、フェニトイン、レベチラセタムが用いられる。また、非発作時には、発作を予防するために抗てんかん薬が用いられる。

<抗てんかん薬の選択>
 抗てんかん薬は、発作の型により選択する。

2 抗てんかん薬の作用機序

●フェニトイン、カルバマゼピン、トピラマート、ゾニサミド、ラコサミドは電位依存性Naチャネルを抑制し、Naの細胞内流入を阻止することにより、抗てんかん作用を示す。
●エトスクシミド、トリメタジオン、ゾニサミドは、T型Ca2チャネルを抑制し、抗てんかん作用を示す。
●バルプロ酸は、GABAトランスアミラーゼを阻害し、GABAの分解を抑制することによりシナプス間隙のGABAの濃度を上昇させ、抗てんかん作用を示す。
●ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系薬は、GABAA受容体の機能を亢進し、神経興奮を抑制することにより抗てんかん作用を示す。
●レベチラセタムは、シナプス小胞上の蛋白結合部位(SV2A)に作用することにより、グルタミン酸(Glu)の遊離を抑制することにより抗てんかん作用を示す。
●ガバペンチンは、電位依存性Ca2チャネルのα2δサブユニットに結合し、シナプス前膜におけるCa2の流入を抑制して興奮性神経伝達物質(グルタミン酸)の遊離を抑制することにより抗てんかん作用を示す。
●ラモトリギンは、Naチャネルを抑制し、神経膜を安定化させ、興奮性神経伝達物質(グルタミン酸)の遊離を抑制することにより抗てんかん作用を示す。

3 抗てんかん薬

1)バルビツール酸系薬

① プリミドン ② フェノバルビタール

・GABAA受容体のバルビツール酸結合部位に結合し、細胞内へのClの流入を促進することにより神経興奮を抑制する。
・プリミドンは生体内で代謝され、フェノバルビタールとなる。
・フェノバルビタールは催眠作用を示さない用量で抗痙れん作用を示す。
・副作用として、傾眠、呼吸抑制、依存性などが認められる。
・小児では集中力の低下に伴う学業成績の低下がみられることがある。
・強直間代発作、部分発作には有効であるが、欠神発作には無効である。

2)ヒダントイン系薬

① フェニトイン

・Naチャネルを遮断し、Naの細胞内流入を阻止することにより神経興奮を抑制する。
・てんかん重積状態の2次対応に用いられる。
・中毒症状として、眼球振とう、運動失調などが認められることがある。
・副作用として、歯肉肥厚、葉酸吸収抑制による巨赤芽球性貧血、ビタミンD代謝障害による骨軟化症が認められることがある。
・連用中は、肝・腎機能、血液検査を行うことが望ましい。
・強直間代発作、部分発作には有効であるが、欠神発作には無効である。

3)ベンゾジアゼピン系薬

① ジアゼパム ② クロバザム ③ クロナゼパム ④ ミダゾラム

・ベンゾジアゼピン結合部位に結合し、GABAA受容体を活性化することにより神経興奮を抑制する。
・ジアゼパムの坐剤は、てんかん痙れん発作および小児の熱性痙れんに用いられる。
・クロバザムは、他の抗てんかん薬と併用で各種てんかん(単純部分発作、複雑部分発作、強直間代発作、非定型欠神発作など)に用いられる。
・クロナゼパムは、ミオクロニー発作、精神運動発作、自律神経発作に用いられる。
・ミダゾラムは、てんかん重積状態の第一選択薬として用いられる。

4)イミノスチルベン系薬

① カルバマゼピン

・Naチャネルを遮断し、神経興奮を抑制する。
・部分発作の第一選択薬として用いられる。
・躁病、双極性障害の躁状態、統合失調症の興奮状態、三叉神経痛に用いられる。
・CYP3A4誘導作用を有しており、CYP3A4で代謝される薬物と相互作用を起こすことがある。

5)サクシミド系薬

① エトスクシミド

・T型Ca2チャネルを遮断し、T電流を低下させることにより異常な神経発火を抑制する。
・欠神発作、小発作、ミオクロニー発作に用いられる。
・強直間代発作を悪化させる。

6)分岐脂肪酸系薬

① バルプロ酸ナトリウム

・GABA分解酵素であるGABAトランスアミナーゼを阻害することによりGABAを増加させ、神経興奮を抑制する。
・全般発作の第一選択薬として用いられる。
・副作用として、嘔気、食欲亢進・低下、振戦、高アンモニア血症、重篤な肝障害などが現れることがある。

7)ベンズイソキサゾール系薬

① ゾニサミド

・T型Ca2チャネル、電位依存性Naチャネル遮断作用を示すと考えられている。
・幅広い発作型に有効
・副作用として、発汗減少による体温上昇、腎・尿路結石などが現れることがある。
・抗パーキンソン病薬としても用いられる。

8)新世代薬

① ガバペンチン

・電位依存性Ca2チャネルのα2δサブユニットに結合し、シナプス前膜におけるCa2の流入を抑制して興奮性神経伝達物質(グルタミン酸)の遊離を抑制する。
・他の抗てんかん薬で効果不十分な部分発作に対して、他の抗てんかん薬と併用して用いられる。
・ほとんど代謝されず、CYPに影響与えないため、他剤と併用しやすい。
・副作用として、急性腎障害、眠気、ふらつきが現れることがある。

② レベチラセタム

・シナプス小胞上の蛋白結合部位(SV2A)に作用することにより、グルタミン酸(Glu)の遊離を抑制する。
・薬物相互作用がほとんど認められない。
・強直間代発作(併用療法)、部分発作(単独療法)に用いられる。

③ ラモトリギン

・Naチャネルを抑制し、神経膜を安定化させ、興奮性神経伝達物質(グルタミン酸)の遊離を抑制する。
・中毒性表皮壊死融解症などの重篤な皮膚障害が報告されている。
・グルクロン酸抱合誘導剤(フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンなど)と併用する際には、投与量を増量する。また、グルクロン酸抱合阻害剤(バルプロ酸ナトリウムなど)と併用する際には、投与量の減量、投与間隔を長くする。
・双極性障害における気分エピソードの再発・再燃を予防する目的でも用いられる。

④ トピラマート

・電位依存性Naチャネル、Ca2チャネルを遮断する。
・AMPA/カイニン酸型グルタミン酸受容体機能を抑制する。
・GABAA受容体機能増強作用、炭酸脱水酵素阻害作用を示す。
・他の抗てんかん薬で効果不十分な部分発作に対して、他の抗てんかん薬と併用して用いられる
・難治性の部分発作に用いられる。

⑤ ラコサミド

・電位依存性Naチャネルの緩徐な不活化を選択的に促進し、過興奮状態にある神経細胞膜を安定化させる。
・部分発作、二次性全般化発作に用いられる。

◇関連問題◇
第97回問31、第98回問30、第98回問156、第99回問156、第102回問30、
第103回問32、第104回問30

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