薬剤師国家試験出題項目

非線形性モデル

一般に、薬物濃度及び薬物量が変化する速度は、一次速度過程で近似することができる。一次速度過程で薬物濃度及び薬物量が変化する(線形性を示す)場合、血中濃度や尿中未変化体量は投与量に比例する。また、消失速度定数や全身クリアランス、分布容積は投与量や血中濃度によらず一定である。

それに対し、投与量を増加すると、血中濃度や尿中未変化体量が投与量に比例せず、消失速度定数や全身クリアランス、分布容積は投与量や血中濃度により変化することがある。このような体内動態については非線形性を示すという。

●参考:AUC/Dについて
投与量に対するAUC(AUC/D)を確認することにより、全身クリアランスCLtot、生物学的利用率Fの変化について確認することができる。

全身クリアランス、生物学的利用率が一定の場合には、AUC/Dは一定となり。
全身クリアランス、生物学的利用率が変化する場合には、AUC/Dは変化する。

1 体内動態が非線形性を示す原因

非線形性は、投与量を増大することにより、吸収、分布、代謝、排泄過程で飽和現象が起こることにより認められる。

1)吸収過程における飽和

薬物の吸収過程には多くの担体が関与している。投与量を増大すると、吸収に関与する担体が飽和し、生物学的利用率が低下するため、投与量に対するAUC(AUC/D)は低下する。

2)タンパク結合の飽和

投与量を増大すると、血漿タンパク結合に飽和が現れ、血液中から組織へ薬物が移行しやすくなる。それにより、全身クリアランスは増大し、半減期は低下する。また、全身クリアランスが増大することにより投与量に対するAUC(AUC/D)は低下する。

3)肝代謝の飽和

(肝代謝の飽和を起こしやすい薬物:フェニトイン)
投与量を増大すると、肝代謝酵素が飽和し、薬物が消失しにくくなる。それにより、全身クリアランスは低下し、半減期は増大する。また、全身クリアランスが低下することにより投与量に対するAUC(AUC/D)は増大する。

4)尿細管分泌の飽和

投与量を増大すると、尿細管分泌が飽和し、薬物が消失しにくくなる。それにより、全身クリアランスは低下し、半減期は増大する。また、全身クリアランスが低下することにより投与量に対するAUC(AUC/D)は増大する。

2 ミカエリス−メンテン式

酵素反応の速さについては、ミカエリス−メンテン機構より詳細を知ることができる。ミカエリス−メンテン機構では、第一段階で酵素Eと基質Sが結合した酵素−基質複合体ESが生成し、その後、第二段階で複合体から生成物Pができ、酵素Eが遊離する。

薬物の消失に酵素が関与する場合、その消失速度はミカエリス−メンテン式(下式)により表される。

ただし、Vmaxを最大消失速度、Kmをミカエリス定数とする。

●参考:酵素反応、ミカエリス−メンテン式について
酵素反応、ミカエリス−メンテン式の詳細については、物理:反応速度:触媒反応で確認して下さい。

●ミカエリス−メンテン式を用いた計算問題の解き方

例題
 50歳男性。てんかん治療のため以下の処方に従い服薬を続けている。定常状態時の血清中フェニトイン濃度を測定したところ12 µg/mLであり、てんかん発作は安定している。

(処方)
フェニトイン散10%  1回1.25 g(1日2.5 g)[製剤量]
1日2回 朝夕食後 28日分

定常状態におけるフェニトインの体内からの消失速度はMichaelis−Menten式で表される。この患者における最大消失速度(mg/day)に最も近い値はどれか。1つ選べ。ただし、Michaelis定数を8 mg/L、バイオアベイラビリティを100%とする。(97回問273)

1 150
2 240
3 420
4 1,500
5 2,400
6 4,200

 

 

解答・解説

解説
Michaelis-Menten式は、下式で表される。

定常状態では、投与速度は消失速度と等しい。設問より、1日当たりの投与量Dは250 mg(=2.5 g(製剤量)×0.10=0.25 g=250 mg)、バイオアベイラビリティFは100%であることから、投与速度は250 mg/24 hとなる。また、定常状態血清中濃度は12 µg/mL、Michaelis定数は8 mg/LであることからMichaelis-Menten式より、最大消失速度Vmax(mg/day)を以下のように求めることができる。

Vmax≒417 mg/day≒420 mg/day

3 非線形性の消失を示す薬物の投与量とAUCの関係

消失の飽和(肝代謝の飽和、尿細管分泌の飽和)や血漿タンパク結合の飽和が起こると、投与量に対するAUCやCLtotが変化する。

◇関連問題◇
第99回問273、第100回問48、第102回問47、第104回問275、第105回問275

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