薬剤師国家試験出題項目

線形コンパートメントモデルに基づいた解析

1 薬物濃度の経時的変化

体内の薬物は、1次反応に従って消失するため、時間に対して残存濃度をプロットする下記に示すグラフが得られる。

初濃度が半分になる時間を消失半減期といい、下記の式で表される。

1次反応では半減期が経過するごとに残存濃度が半分ずつに減少していくという特徴を有する。

残存濃度の対数値値を時間に対してプロットすると下記に示すグラフが得られる。

例題
 体内動態が線形1−コンパートメントモデルに従う薬物800 mgをヒトに単回静脈内投与したところ、投与直後の血中濃度は40 µg/mL、投与6時間後の血中濃度は5 µg/mLであった。この薬物の消失半減期(h)に最も近い値はどれか。1つ選べ。(99回問46)

1 0.5
2 1
3 2
4 3
5 4

解答・解説

解説
 線形1−コンパートメントモデルに従う薬物と記載されていることから、本問では1次反応により薬物が消失すると考える。
投与直後の血中濃度が40 µg/mL、投与6時間後の血中濃度は5 µg/mLであったと記載されているこから6時間の間に濃度が8分の1になったと考えられる。1次反応では、濃度が8分の1になる時間は、半減期×3に該当するため、本薬物の半減期は2時間である。

2 全身クリアランス、分布容積の算出

全身クリアランスCLtotは、下記の式より算出することができる。

また、分布容積Vdは、下記の式より算出することができる。

例題
 体内動態が線形1−コンパートメントモデルに従う薬物1,000 mgをヒトに急速静脈内投与したところ、投与直後と10時間後の血中濃度は、それぞれ100 µg/mL及び10 µg/mLであった。この薬物の全身クリアランス(L/h)に最も近い値はどれか。1つ選べ。ただし、ln10=2.3とする。

1 0.92
2 1.4
3 2.3
4 9.2
5 46

解答・解説

解説
 薬物の体内動態が線形1−コンパートメントモデルに従う場合、全身クリアランスCLtotは以下の式より求めることができる。
CLtot=ke・Vd
<keを求める>
問題文に「投与直後と10時間後の血中濃度は、それぞれ100 µg/mL及び10 µg/mLであった」と記載されていることからkeを以下のように求めることができる。
lnC=lnC0-ke・t      ln 10=ln 100-ke・10

<Vdを求める>
問題文に「1,000 mgをヒトに急速静脈内投与した」「投与直後の血中濃度は100 µg/mLであった」と記載されていることからVdを以下のように求めることができる。

これらのことから、CLtotを求めることができる。
CLtot=ke・Vd=0.23 hr−1・10 L=2.3 L/hr

3 グラフからの薬物動態パラメーターの読み取り

 薬物A、Bを同じ投与量で急速静脈内投与したところ、下図のような血漿中濃度推移が得られた。

時間に対して濃度の対数値をプロットすると、傾きより消失速度定数、縦軸切片より初濃度を求めることができる。上記のグラフより、「消失速度定数:薬物A>薬物B」、「初濃度:薬物A<薬物B」であるといえる。また、初濃度、投与量、分布容積には下記の関係が成立することから、

同じ投与量を静脈内投与すると縦軸切片の大小(初濃度の大小)より分布容積の大小を予測することができる。「初濃度:薬物A<薬物B」であることから、「分布容積:薬物A>薬物B」であるといえる。また、全身クリアランスについては、消失速度定数と分布容積の積より求めることができるため、「全身クリアランス:薬物A>薬物B」となる。

4 経口投与時の体内動態

1)バイオアベイラビリティF

 経口投与された薬物はすべて循環血液に移行することはできない。経口投与時の投与量Dと循環血液中に移行した未変化体量X0との間には、下記に示す式が成立する。
X0=F・D
Fはバイオアベイラビリティであり、下記の式より求めることができる。

経口投与後、消化管から全身循環血中に達するまでには、「消化管粘膜を透過すること」、「消化管上皮細胞および肝臓での代謝をまぬがれること」が必要となる。
消化管粘膜透過率をFa、小腸で代謝をまぬがれた割合(小腸バイオアベイラビリティ)をFg、肝臓で代謝をまぬがれた割合(肝臓バイアベイラビリティ)をFhとすると、Fは、F=Fa・Fg・Fhとなる。

例えば、消化管粘膜率をFaを80%、小腸での代謝を受けず、肝臓で40%代謝される場合、Fは下記のように計算することができる。
<Fa、Fg、Fhを計算する>
Fa=0.8
Fg=1-小腸で代謝を受けた割合=1-0=1
Fh=1-肝臓で代謝を受けた割合=1-0.4=0.6

<Fを計算する>
F=Fa・Fg・Fh=0.8×1×0.6=0.48
なお、肝臓を1回通過した際に代謝を受ける割合を肝抽出率Ehといい、Eh=肝初回通過効果割合となる。

2)肝抽出率

肝抽出率Ehとは、肝臓を1回通過した際に代謝を受ける割合のことである。

肝抽出率Ehについては、肝クリアランスCL、肝血流量Qより算出することができる。
例えば、上記の図では肝臓に薬物が12個流入し、6個流出していることから、肝臓では、流入した血液のうち、半分の血液から薬物が消失している。肝臓への流入する血液量を100 L/hとすると、薬物の消失により肝臓できれいになった血液量(CL)は50 L/hとなる。
肝抽出率Ehとは、肝臓を1回通過した際に代謝を受ける割合であることから、Ehは次のように求めることができる。

(1)肝抽出率と肝初回通過効果との関係
 肝初回通過効果とは、消化管より吸収された薬物が門脈を介して肝臓に流入した際に受ける代謝のことであり、その割合は肝抽出率の値と同一となる。

肝初回通過効果割合と肝抽出率Ehが同一の値になることから、肝クリアランスと肝血流量より、Ehを求めることにより、肝初回通過効果割合を求めることができる。また、肝臓で代謝をまぬがれた割合Fhは「1-肝初回通過効果割合」であることから、肝抽出率EhよりFhを求めることができる。

5 静脈内投与時、経口投与時の体内動態

体内において薬物はあらゆる場所(肝臓、腎臓、肺、筋肉など)で消失しているが、線形コンパートメントモデルでは、主に肝での代謝、腎からの未変化体の排泄により薬物が消失していると考える。

<静脈内投与時の体内動態>
体内に移行した薬物は、肝での代謝、腎臓からの未変化体の排泄により消失する。体内に移行した薬物量X0に対する尿中未変化体量Xu、代謝物量Xmにより腎臓で消失した割合、肝臓で消失した割合を求めることができる。

<経口投与時の体内動態>
体内に移行する過程で消化管を通過できなかったものは、糞便中に排泄され、初回通過効果を受けたものは体内に移行し、尿中に排泄される。また、体内に移行した薬物は、肝での代謝、腎臓からの未変化体の排泄により消失する。

例題
 ある薬物100 mgを被験者に急速静脈内投与した後に血中濃度及び尿中排泄量を測定したところ、未変化体の血中濃度時間曲線下面積(AUC)は1.0 mg・h/L、代謝物の尿中総排泄量は20 mg(未変化体換算量)であった。一方、この薬物200 mgを同一患者に経口投与したときのAUCは0.8mg・h/Lであった。この薬物の体内動態の説明として誤っているのはどれか。1つ選べ。
ただし、この薬物は肝代謝及び腎排泄でのみ消失し、代謝物は全て尿中に排泄されるものとする。また、体内動態は線形性を示し、肝血流速度は80 L/hとする。(第103回問173)

1 生物学的利用率は40%である。
2 全身クリアランスは100 L/h である。
3 静脈内投与後の未変化体の尿中排泄率は80%である。
4 肝抽出率は25%である。
5 経口投与された薬物のうち、門脈に移行する割合は75%である。

 

解答・解説

解説
1:正しい
生物学的利用率は、下記にように求めることができる。

2:正しい
全身クリアランスは、下記のように求めることができる。

3:正しい
「この薬物は肝代謝及び腎排泄でのみ消失」「ある薬物100 mgを被験者に急速静脈内投与した」「代謝物の尿中総排泄量は20 mg」と記載されていることから、静脈内投与時の体内動態を図にすると以下のように表すことができる。

上記のことから、静脈内投与後の未変化体の尿中排泄率を以下のように求めることができる。

4:正しい
肝抽出率Ehは下記の式より求めることができる。

投与した薬物のうち、肝臓で20%消失することから、肝クリアランスは「CL=CLtot×肝で消失した割合=100 L/h×0.20=20 L/h」となる。また、問題文に「肝血流速度は80 L/hとする」と記載されていることから、肝抽出率Ehは「Eh=20 L/h÷80 L/h=0.25(25%)」となる。

5 誤っている
門脈に移行するためには、「消化管粘膜を透過すること」、「消化管上皮細胞での代謝をまぬがれること」が必要となる。このことから門脈に移行する割合はFa×Fgとなる。
生物学的利用率Fは、下記の式で表されることから、

F=Fa・Fg・Fh

Fa×FgはF、Fhより、下記のように求めることができる。

6 吸収速度定数の算出

経口投与時には、静脈内投与時と異なり吸収過程が伴う。線形コンパートメントモデルでは、吸収過程も1次反応に従うと仮定することから、その速度定数には、1次速度定数である吸収速度定数kaが用いられる。

1)吸収速度定数kaの算出

経口投与した際の時間に対して血中濃度の対数をプロットし、残余法を行うと下記のようなグラフが得られる。

<ka≫keの場合>

ka≫keの場合、時間0に外挿したグラフより、消失速度定数が得られ、残余法から得られたグラフより、吸収速度定数が得られる。

<ka≪keの場合>

ka≪keの場合、時間0に外挿したグラフより、吸収速度定数が得られ、残余法から得られたグラフより、消失速度定数が得られる。

例題
下図の実線は、ある薬物を経口投与後の血中濃度を時間に対して片対数プロットしたものである。1点鎖線は、直線の傾きを時間0へ外挿したものである。また、破線は、残余法により得られた片対プロットである。この薬物の吸収速度定数(hr-1)として、最も近い値は次のどれか。1つ選べ。ただし、この薬物の吸収と消失は線形1-コンパートメントモデルに従い、静脈内注射したときの消失速度定数は0.231 hr-1である。

1 0.069
2 0.1155
3 0.693
4 1.155
5 2.31

解答・解説

解説
 消失速度定数が0.231 hr-1であることから、消失半減期を以下のように求めることができる。

1点鎖線は、半減期(濃度が10 µg/mLから5 µg/mLになるまでの時間)が3時間であることから、消失による濃度変化を示しているといえる。このことから、残余法により得られた破線は、吸収による濃度変化を示しており、その半減期(濃度が10 µg/mLから5 µg/mLになるまでの時間)は1時間であることから、吸収速度定数は下記のように求めることができる。

6 点滴投与(定速静注)

1)定常状態における血中濃度

点滴静注(定速静注)とは、薬物を一定の速度で静脈内に注入することであり、点滴を継続して行うといずれ体内薬物濃度は一定となる(定常状態に到達する)。

定常状態では、注入速度k0と消失速度は等しくなるため、定常状態の血中濃度をCssとすると、「k0=CLtot・Css」が成立する。点滴静注(定速静注)では、k0=CLtot・Cssが成立することから、定常状態における血中濃度Cssを以下の式から求めることができる。

例題
 全身クリアランスが50 L/hである薬物を10 mg/hの速度で点滴静注した場合の定常状態における血中濃度(µg/mL)に最も近い値はどれか。1つ選べ。(101回問46)

1 0.2
2 0.5
3 2
4 5
5 50

解答・解説

解説
点滴静注した場合の定常状態における血中濃度(µg/mL)は、以下のように求めることができる。

2)点滴静注における血中濃度推移

点滴静注(定速静注)を行うと血中濃度は1次反応に従って増加していく。下図は半減期ごとの血中濃度をプロットしたものである。

上記のデータから分かるように時間の経過と共に血中濃度はCssに近づいていき、半減期の約4〜5倍経過したときときにほぼ定常状態に到達する。また、点滴終了後は、1次反応に従って血中濃度が低下していく。

例題
 ある薬物100 mgをヒトに静脈内投与したところ、下の片対数グラフに示す血中濃度推移が得られた。この薬物を50 mg/hの速度で定速静注するとき、投与開始2時間後の血中薬物濃度(µg/mL)に最も近い値はどれか。1つ選べ。(97回問172)

1 1.8
2 3.6
3 7.2
4 14.4
5 28.8

解答・解説

解説
 設問のグラフより、本薬物の半減期t1/2は2 hであることから、消失速度定数keを以下のように求めることができる。

また、設問のグラフより、投与量Dを100 mgとしたときの投与直後濃度C0は10 µg/mLであることから、分布容積Vdを以下のように求めることができる。

これらのことから、本薬物の全身クリアランスCLtotを以下のように求めることができる。
CLtot=ke・Vd=0.3465 h-1・10 L=3.465 L/h
この薬物を50 mg/hの速度で定速静注するとき、定常状態の血中濃度Cssを以下のように求めることができる。

定速静注で半減期と同じ時間投与した場合の血中濃度は、定常状態の血中濃度の半分となることから、この薬物を50 mg/hの速度で定速静注したときの投与開始2時間後(半減期後)の血中薬物濃度(µg/mL)は14.4 µg/mL÷2=7.2 µg/mLとなる。

7 繰り返し投与

1)繰り返し投与における血中濃度変化

薬物を同じ投与量D、一定の投与間隔(τ)で投与していくと、血中濃度は次第に上昇し、やがて定常状態に到達する。

はじめに投与した量を初期投与量といい、2回目以降の投与量を維持投与量という。定常状態においては、投与直後:最高血中濃度(Cssmax、投与直前:最低血中濃度(Cssmin、平均血中濃度 が存在する。

2)繰り返し投与における平均血中濃度、維持投与量の算出

平均血中濃度 は、定常状態における1回投与分のAUCより算出することができる。

平均血中濃度を求める式を変換すると、維持投与量を以下の式で表すことができる。

例題
この患者におけるジゴキシンの全身クリアランスは4.0 L/h、経口投与時のバイオアベイラビリティは80%である。定常状態平均血中濃度を1.0 ng/mLに維持するための1日当たりの経口投与量(mg/day)はいくらか。1つ選べ。(97回問275)

1 0.004
2 0.032
3 0.096
4 0.120
5 0.250

解答・解説

解説
繰り返し経口投与時の投与量D(mg)は、以下の式で求められる。

定常状態平均血中濃度を1.0 ng/mLに維持するための1日当たりの経口投与量(mg/day)を以下のように求めることができる。

2)投与間隔=半減期で投与した際の血中濃度変化

投与間隔τと半減期を同一とした場合の血中濃度変化を以下に示す。

投与間隔τと半減期を同一とした場合、定常状態では、最高血中濃度(Cssmaxは2×C0、最低血中濃度(CssminはC0となる。なお、定常状態の最高血中濃度をピーク値、最低血中濃度をトラフ値ということもある。

例題
 成人男性に対しある薬物を12時間毎に繰り返し経口投与するとき、定常状態における血中濃度のトラフ値が1,000 ng/mLとなる1回あたりの投与量はどれか。1つ選べ。ただし、この薬物の体内動態は線形1-コンパートメントモデルに従うものとし、100 mgを単回経口投与したときの最高血中濃度は400 ng/mL、血中消失半減期は12時間とする。また、本剤の吸収は速やかであり、吸収にかかる時間は無視できるものとする。(第101回問271)

1 125 mg
2 250 mg
3 375 mg
4 500 mg
5 625 mg

解答・解説

解説
 問題文に「本剤の吸収は速やかであり、吸収にかかる時間は無視できるものとする。」と記載されていることから、吸収時間を考慮せず静注時と同様に本設問を考えることができる。静注時では、最高血中濃度=投与初期の血中濃度となる。また、投与間隔=半減期で繰り返し投与すると、定常状態の最低血中濃度(トラフ値)=投与初期の血中濃度となる。
これらのことより、定常状態における血中濃度のトラフ値が1,000 ng/mLとなるようにするためには、最高血中濃度(=投与初期の血中濃度)が1,000 ng/mLとなるように投与すればよい。
問題文に「100 mgを単回経口投与したときの最高血中濃度は400 ng/mL」とあることから、最高血中濃度(=投与初期の血中濃度)が1,000 ng/mLとなるようにするためには1回250 mg投与すればよい。

8 線形2−コンパートメントモデル

 線形2−コンパートメントモデルでは、体循環コンパートメント(Vd1)と末梢コンパートメント(Vd2)の2つが存在し、薬物の分布及び消失は1次速度に従う。

投与された薬物は、体循環コンパートメント内に移行し、その後2つの経路で消失する。そのため、投与初期は急激に血中濃度が低下する(この急激に血中濃度が低下する相を分布相(α相)という。)。時間が経過すると共に末梢コンパートメントの濃度が上昇し、体循環コンパートメントと末梢コンパートメントが平衡状態となり、その後、血中の薬物は消失のみにより緩やかに減少していく(この緩やかに血中濃度が低下する相を消失相(β相)という。)。

例題
 テイコプラニンの静脈内投与終了後の血中濃度推移について、分布終了後の遅い時間(消失相)の血中濃度データを用いて線形1−コンパートメントモデルで解析した場合と、初期の分布相のデータも含めて線形2−コンパートメントモデルで解析した場合では、得られる薬物動態パラメータの値が異なる。薬物動態パラメータの関係について正しい記述はどれか。2つ選べ。

1 2−コンパートメントモデルから得られる全身クリアランスは、1−コンパートメントモデルから得られる値よりも小さい。
2 2−コンパートメントモデルにより推定される投与終了直後の血中濃度は、1−コンパートメントモデルから得られる値よりも小さい。
3 2−コンパートメントモデルから得られる中央コンパートメントの分布容積は、1−コンパートメントモデルから得られる分布容積よりも小さい。
4 2−コンパートメントモデルから得られる消失相の半減期は、1−コンパートメントモデルから得られる半減期よりも短い。
5 2−コンパートメントモデルから得られる血中濃度時間曲線下面積は、1−コンパートメントモデルから得られる値よりも小さい。

解答・解説

解説
2−コンパートメントモデルとは、中央コンパートメント(速やかに平衡が成り立つコンパートメント)と末梢コンパートメント(平衡になるまで時間がかかるコンパートメント)からなるモデルである。本問では、分布相と消失相を考慮した2−コンパートメントモデルと消失相のみ考慮にいれた1−コンパートメントモデルの違いが問われている。以下に分布相を考慮に入れた2−コンのパラメータについてまとめる。

<分布相を考慮にいれた2−コンのパラメータ>
・2つのコンパートに区切っているため、1−コンに比べて、中央コンパートメントの分布容積は小さい。
・点滴終了直後には、中央コンパートメントに薬物が存在するため、1−コンに比べ、血中濃度が高い。
・点滴終了直後の血中濃度が高くなるため、1−コンに比べ、血中濃度時間曲線下面積が高く見積もられる。
・血中濃度時間曲線下面積と全身クリアランスは反比例の関係であることから、1−コンに比べ、全身クリアランスは小さい。
*選択肢4の消失相の半減期については、1−コンも2コンも消失相をもとに算出するので、1−コンの場合も2−コンの場合も同じ値になる。

解答:1、3

◇関連問題◇
第97回問172、第98回問274、第99回問172、第99回問173、第100回問171、第101回問168、第102回問171、第104回問169

 

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