統合失調症治療薬

覚えること

• 統合失調症の陽性症状にはドパミン神経の過剰な活動が関与する。
• D₂受容体遮断により陽性症状を改善する。
• D₂受容体を遮断する場所によって、治療効果にも副作用にもなる。
• 抗精神病薬は大きく定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬に分けられる。
• 非定型抗精神病薬では、D₂受容体だけでなく5-HT_2A受容体への作用も重要である。
• 副作用では錐体外路症状、悪性症候群、高プロラクチン血症、代謝異常などが重要である。

統合失調症とドパミン

統合失調症治療薬を理解するうえで重要なのがドパミン神経である。
特に陽性症状には、中脳辺縁系におけるドパミン神経の過剰な活動が関与すると考えられている。

そこで多くの抗精神病薬は、ドパミンD₂受容体への作用を介してドパミン神経の活動を調節することで症状を改善する。

D₂受容体遮断作用

D₂受容体遮断作用は抗精神病薬の基本となる作用である。ただし、作用するドパミン神経経路によって結果が異なる。

中脳辺縁系

中脳辺縁系のドパミン神経の過剰な活動を抑えることで、幻覚・妄想などの陽性症状を改善する。
D₂受容体遮断 → ドパミン神経の過剰な活動↓ → 陽性症状改善

黒質線条体系

黒質線条体系のドパミン神経まで抑制すると、錐体外路症状が現れることがある。
D₂受容体遮断 → 黒質線条体系のドパミン作用↓ → 錐体外路症状

漏斗下垂体系

漏斗下垂体系では、ドパミンはプロラクチン分泌を抑制している。そのためD₂受容体を遮断すると、プロラクチン分泌が増加する。
D₂受容体遮断 → プロラクチン分泌抑制が解除 → 高プロラクチン血症

延髄CTZ

延髄の化学受容器引き金帯（CTZ）のD₂受容体を遮断すると、制吐作用を示す。

5-HT_2A受容体遮断作用

非定型抗精神病薬を理解するうえでは、セロトニン5-HT_2A受容体遮断作用が重要である。

5-HT_2A受容体を遮断することでドパミン遊離に対する抑制が弱まり、中脳皮質系や黒質線条体系におけるドパミン神経の働きが保たれやすくなる。

• 中脳皮質系 → 陰性症状・認知機能障害の改善
• 黒質線条体系 → 錐体外路症状の軽減

その他の受容体遮断と副作用

抗精神病薬はD₂受容体以外の受容体にも作用することがあり、その作用が副作用につながる。

• H₁受容体遮断 → 鎮静、眠気、体重増加など
• α₁受容体遮断 → 起立性低血圧、めまい
• ムスカリン受容体遮断 → 口渇、便秘、排尿障害など

薬物名だけで副作用を覚えるのではなく、「どの受容体を遮断した結果なのか」までつなげて理解することが重要である。

抗精神病薬の分類

定型抗精神病薬

• フェノチアジン系
• ブチロフェノン系
• ベンズアミド系

定型抗精神病薬ではD₂受容体遮断作用が重要であり、陽性症状を改善する一方、錐体外路症状や高プロラクチン血症などに注意する。

非定型抗精神病薬

• SDA：セロトニン・ドパミンアンタゴニスト
• DSA：ドパミン・セロトニンアンタゴニスト
• MARTA：多元受容体作用抗精神病薬
• DPA：ドパミン受容体部分作動薬
• SDAM：セロトニン・ドパミン アクティビティモジュレーター

定型抗精神病薬

フェノチアジン系

代表薬：クロルプロマジン、フルフェナジン

⚫️クロルプロマジン

クロルプロマジンはD₂受容体遮断作用に加えて、
H₁受容体、α₁受容体、ムスカリン受容体などに対する遮断作用を有する。

• D₂遮断 → 抗精神病作用、錐体外路症状、高プロラクチン血症
• α₁遮断 → 起立性低血圧
• ムスカリン受容体遮断 → 口渇、便秘など
• CTZのD₂遮断 → 制吐作用

また、視床下部の体温調節中枢を抑制し、正常体温も低下させることがある。

副作用として、錐体外路症状、悪性症候群、遅発性ジスキネジア、高プロラクチン血症、起立性低血圧、抗コリン作用、SIADHなどに注意する。

ブチロフェノン系

代表薬：ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン

⚫️ハロペリドール
ハロペリドールはクロルプロマジンと比較してD₂受容体遮断作用が強い。
そのため抗精神病作用を示す一方、錐体外路症状や高プロラクチン血症が現れやすい。
一方、H₁受容体、α₁受容体、ムスカリン受容体への作用による副作用は比較的現れにくい。
ハロペリドールデカン酸エステルは持効性注射剤として統合失調症の維持療法に用いられる。

ベンズアミド系

⚫️スルピリド

スルピリドはD₂受容体遮断作用により抗精神病作用を示す。
統合失調症だけでなく、用量によってうつ病・うつ状態や胃・十二指腸潰瘍にも用いられる。
適応症による用量の違いは、胃・十二指腸潰瘍 ＜ うつ病・うつ状態 ＜ 統合失調症と整理する。

非定型抗精神病薬

SDA：セロトニン・ドパミンアンタゴニスト

代表薬：リスペリドン、ペロスピロン、パリペリドン

D₂受容体遮断作用と5-HT_2A受容体遮断作用を有し、統合失調症の陽性症状・陰性症状を改善する。

• ペロスピロン：5-HT_1A受容体刺激作用も有する。
• パリペリドン：リスペリドンの活性代謝物である。

DSA：ドパミン・セロトニンアンタゴニスト

⚫️ブロナンセリン

ブロナンセリンは、5-HT_2A受容体遮断作用よりD₂受容体遮断作用が強いことが特徴である。
そのため錐体外路症状に注意する一方、体重増加を起こしにくいという特徴を有する。

MARTA：多元受容体作用抗精神病薬

代表薬：オランザピン、クエチアピン、クロザピン

MARTAは名前のとおり、ドパミン受容体やセロトニン受容体だけでなく、複数の神経伝達物質受容体に作用する。
そのため、国家試験では代謝系副作用との関連が重要である。

• 体重増加
• 高血糖
• 脂質代謝異常
• 眠気
• 起立性低血圧

⚫️クロザピン

クロザピンは特に治療抵抗性統合失調症で重要となる抗精神病薬である。
重大な副作用として、無顆粒球症、心筋炎、心筋症などに注意する。
特に無顆粒球症などの重篤な副作用を管理するため、クロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）による管理下で使用される。

DPA：ドパミン受容体部分作動薬

⚫️アリピプラゾール
アリピプラゾールはD₂受容体部分作動薬である。
単純にドパミン作用を遮断するのではなく、ドパミン神経の活動状態に応じて作用し、ドパミン神経系のバランスを調節する。
また、5-HT_1A受容体部分刺激作用、5-HT_2A受容体遮断作用も有する。
抗精神病薬の中では体重増加を起こしにくいことも特徴である。

SDAM：セロトニン・ドパミン アクティビティモジュレーター

⚫️ブレクスピプラゾール
ブレクスピプラゾールは、固有活性の小さいD₂受容体部分刺激作用を有する。
さらに、5-HT_1A受容体部分刺激作用と5-HT_2A受容体遮断作用を有する。
アリピプラゾールと同じ「部分刺激薬」としてまとめるだけではなく、D₂受容体に対する固有活性の違いにも注目する。

抗精神病薬の重要な副作用

錐体外路症状

黒質線条体系のD₂受容体を遮断することで生じる。症状の種類を見て判断できるようにすることが重要である。

• パーキンソン症候群：振戦、筋強剛、動作緩慢など
• 急性ジストニア：頸部などの持続的な筋収縮、異常姿勢
• アカシジア：じっとしていられず、そわそわ動き回る
• 遅発性ジスキネジア：口・舌・顔面などの不随意運動

薬剤性パーキンソン症候群には中枢性抗コリン薬などが用いられる。

悪性症候群

抗精神病薬の使用中に、高熱、筋強剛、自律神経症状、意識障害などが現れた場合は悪性症候群を疑う。
検査値ではCK上昇が重要な手がかりとなる。

原因薬を中止し、全身管理を行う。治療薬としてダントロレンナトリウムやブロモクリプチンなどが用いられる。

国家試験での狙い目

• D₂遮断＋中脳辺縁系 → 陽性症状改善
• D₂遮断＋黒質線条体系 → 錐体外路症状
• D₂遮断＋漏斗下垂体系 → 高プロラクチン血症
• 5-HT_2A遮断 → 陰性症状改善・錐体外路症状軽減
• ハロペリドール → D₂遮断が強い → 錐体外路症状に注意
• パリペリドン → リスペリドンの活性代謝物
• MARTA → 体重増加・高血糖などの代謝異常
• クロザピン → 治療抵抗性＋無顆粒球症＋CPMS
• アリピプラゾール・ブレクスピプラゾール → D₂受容体部分刺激
• 高熱＋筋強剛＋CK上昇 → 悪性症候群

1問1答で確認しよう

Q1．統合失調症の陽性症状改善に重要な受容体遮断作用は？
→ ドパミンD₂受容体遮断作用

Q2．D₂受容体遮断による錐体外路症状に関係するドパミン経路は？
→ 黒質線条体系

Q3．D₂受容体遮断により高プロラクチン血症を起こすドパミン経路は？
→ 漏斗下垂体系

Q4．ハロペリドールで特に注意する副作用は？
→ 錐体外路症状、高プロラクチン血症など

Q5．パリペリドンは何の活性代謝物？
→ リスペリドン

Q6．MARTAの代表薬を3つ挙げると？
→ オランザピン、クエチアピン、クロザピン

Q7．治療抵抗性統合失調症に用いられ、無顆粒球症に注意する薬物は？
→ クロザピン

Q8．D₂受容体部分刺激作用を有する代表薬は？
→ アリピプラゾール

Q9．抗精神病薬投与中に高熱、筋強剛、CK上昇がみられた。疑う副作用は？
→ 悪性症候群

Q10．アカシジアの特徴的な症状は？
→ じっとしていられず、そわそわと動き回る