薬剤師国家試験出題項目

抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬

抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬

血栓が形成されることにより虚血性心疾患、心原性脳塞栓症、脳梗塞、急性心筋梗塞などが誘発されることがある。それらを治療または予防する目的で抗血栓薬や血栓溶解薬が用いられる。 血栓は、血管内皮の損傷部位に血小板が粘着、凝集することにより凝固系が発動して形成される。このことから、血栓の形成を阻止する抗血栓薬として、抗血小板薬や抗凝固薬が用いられる。また、形成された血栓を除去する目的で血栓溶解薬が用いられる。

1 抗血小板薬

1)抗血小板薬の作用点

 血小板からセロトニン、ADP、TXA2が放出されると、血小板凝集が促進する。血小板からのセロトニン、ADP、TXA2の放出には、血小板内のCa2の濃度の上昇が関与しており、血小板凝集抑制薬は、主に血小板内のCa2の濃度の上昇を抑制する。

2)COX阻害薬

① アスピリン

・低用量では、血小板においてCOX−1を阻害することにより血小板凝集抑制作用を示す。
・シクロオキシゲナーゼ(COX)をアセチル化し、不可逆的に阻害する。その結果、血小板内でアラキドン酸からTXA2の合成を阻害することにより血小板凝集抑制作用を示す。
・虚血性心疾患や脳梗塞における血栓・塞栓の予防に用いられる。また、経皮的冠(状)動脈インターベーション施行後の血栓・塞栓の予防に用いられる。
・副作用として、出血、消化性潰瘍、肝機能障害、腎機能障害を起こすことがある。

3)ADP受容体遮断薬

① チクロピジン ② クロピドグレル ③ プラスグレル

・ADP受容体のサブタイプであるP2Y12を特異的に阻害し、Giタンパク質の活性を阻害することによりアデニル酸シクラーゼを活性化する。その結果、血小板細胞内においてcAMPが増加し、Ca2貯蔵部位からのCa2の遊離が抑制され、血小板凝集抑制作用を示す。
・GPⅡb /Ⅲaの活性を阻害し、強い血小板活性を阻害する。
・副作用として、出血傾向、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、無顆粒球症、汎血球減少、肝機能障害を起こすことがある。
・クロピドグレルはプロドラッグであり、主にCYP2C19の作用により活性代謝物となり血小板凝集抑制作用を示すため、CYP2C19による代謝能力が低い遺伝子多型poor metabolizer(PM)では、効果を示さない(クロピドグレル治療抵抗性を示す)ことがある。そのため、CYP2C19のPMには、主にカルボキシルエステラーゼ及びCYP3A4で活性代謝物となるプラスグレルを投与することが推奨される。

4)PDE阻害薬

① シロスタゾール

・血小板内でホスホジエステラーゼⅢ(PDEⅢ)を特異的に阻害し、cAMP濃度を増加させることにより血小板の活性化を抑制する。
・血管内皮細胞内でPDEⅢを特異的に阻害し、cAMP濃度を増加させることにより血管拡張作用を示す。
・血管内皮細胞や心臓において、ホスホジエステラーゼⅢを阻害するため、副作用として、出血傾向以外に、血管拡張による「ほてり、頭痛」、心拍数増加による「動悸、頻脈」を起こすことがある。

2 抗凝固薬

 抗凝固薬は、凝固カスケードを阻害し、フィブリンの産生を抑制する。

●凝固カスケード

●内因系
血液の異物面と接触することにより凝固が始まる。
必要な因子が全て血液内にある。
●外因系
血液が血管外に漏出し、組織因子と混じると凝固が始まる。
必要な因子が血液外にある。

1)ヘパリン類

●未分画ヘパリン
① ヘパリン
・アンチトロンビンと結合し、複合体を形成する。この複合体にトロンビン、第Ⅹa因子が結合してフィブリンの生成を抑制する。
・輸血、血管カテーテル挿入時などにおける血液凝固防止に用いられる。また、血栓塞栓症(静脈血栓塞栓症、心筋梗塞など)に用いられる。
・副作用として、出血傾向、ショック・アナフィラキシー、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症を起こすことがある。
・解毒薬としてプロタミンが用いられる。
・分子量が大きく胎盤を通過しないため、妊婦に用いることができる。

●低分子ヘパリン
① ダルテパリン ② パルナパリン
・ヘパリンに比べ、糖鎖が短いため、本薬と結合したアンチトロンビンは、トロンビンより第Ⅹa因子と強く結合する。
・凝固因子阻害作用:第Ⅹa因子>トロンビン
・分子量が小さく、胎盤を通過するため、妊婦に用いられない。

●ヘパリノイド
① ダナパロイド
・ヘパリンに比べ、糖鎖が短いため、本薬と結合したアンチトロンビンは、トロンビンより第Ⅹa因子と強く結合する。
・凝固因子阻害作用:第Ⅹa因子≫トロンビン
・分子量が小さく、胎盤を通過するため、妊婦に用いられない。

2)フォンダパリヌクス

・アンチトロンビンに結合し、主に第Ⅹa因子を阻害する。
・ヘパリン類と異なり、糖鎖部分がないため、抗トロンビン作用はほとんど示さない。

3)アルガトロバン

・アンチトロンビンを介さず、直接トロンビンの作用を抑制することでフィブリン生成や血小板凝集を抑制する。

4)クマリン系薬

① ワルファリン

・肝臓でビタミンKと拮抗し、ビタミンK依存性凝固因子である第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子の産生を阻害することによりフィブリンの形成を阻害する。
・血栓塞栓症(心房細動、静脈血栓塞栓症、心筋梗塞など)の治療及び予防に用いられる。
・副作用として、出血傾向、肝機能障害、皮膚壊死を起こすことがある。
・ビタミンKを含む食品により、本薬の作用が減弱することがある。
・CYP2C9で代謝されるため、CYP2C9を阻害する薬と相互作用を起こすことがある。
・服用中は、PT−INRをモニタリングする。

●ワルファリンの作用機序

ワルファリンは、肝臓でのビタミンK代謝サイクルにおけるビタミンKキノンレダクターゼ及びビタミンKエポキシドレダクターゼの活性を非可逆的に阻害し、ビタミンK依存性凝固因子前駆体のカルボキシル化を阻害することにより抗凝固作用を示す。

5)新規経口抗凝固薬(NOAC:novel oral anticoagulant)

●直接的Xa阻害剤
① リバーロキサバン ② アピキサバン ③ エドキサバン

・第Xa因子を直接阻害し、プロトロンビンがトロンビンに変換されることを阻害することでフィブリンの産生を抑制する。
・心房細動による塞栓症の予防に用いられる。
・副作用として、出血傾向、血小板数の増加、肝機能障害を起こすことがある。

●直接的トロンビン阻害剤
① ダビガトランエテキシラート

・トロンビンを直接阻害し、フィブリンの産生を抑制する。
・心房細動による塞栓症の予防に用いられる。
・副作用として、出血傾向、消化器症状、腎障害が認められることがある。
・P糖タンパク質の基質であるため、P糖タンパク質阻害薬と併用すると、血中濃度が上昇することがある(イトラコナゾールは併用禁忌)。

3 血栓溶解薬

 血栓溶解薬は、形成された血栓を溶かして血流を再開させる血栓溶解療法に用いられる。血栓溶解療法は、虚血部位の機能不全が可逆的である間に血栓を溶解することで、臓器機能の予後改善を期待して行われる。血栓溶解薬には、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター(u−PA)製剤と組織型プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)製剤がある。

1)ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター(u−PA)製剤

① ウロキナーゼ

・プラスミノゲンを活性化してプラスミンを産生することによりフィブリンの分解を促進する。
・フィブリンとの親和性が低いため、血栓内だけでなく血中のプラスミノゲンにも反応するため、副作用として出血を起こしやすい。
・急性心筋梗塞、脳塞栓に用いられる。
・急性心筋梗塞に用いる場合には、発症後6時間以内に用いる必要がある。

2)組織型プラスミノゲンアクチベーター(t−PA)製剤
① アルテプラーゼ ② モンテプラーゼ

・プラスミノゲンを活性化してプラスミンを産生することによりフィブリンの分解を促進する。
・フィブリンとの親和性が高く、プラスミノゲン、フィブリンと結合することでプラスミノゲンアクチベーターとして作用する。
・アルテプラーゼは、虚血性脳血管障害急性期に伴う機能障害の改善、急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解に用いられる。なお、虚血性脳血管障害の急性期に用いる場合には、発症後4.5時間以内、急性心筋梗塞に用いる場合には、発症後6時間以内に用いる必要がある。
・モンテプラーゼは、急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解に用いられる。なお、急性心筋梗塞に用いる場合には、発症後6時間以内に用いる必要がある。

◇関連問題◇
第97回問162、第99回問37、第99回162、第100回問38、第101回問36、第101回問216〜217、第102回問37、第102回問254〜255、第102回問304〜305、第103回問258〜259、第104回問260〜263

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