交感神経系に作用する薬

交感神経系に作用する薬

自律神経系は、交感神経系と副交感神経系で構成されており、一般に1つの効果器(臓器)は、交感神経系と副交感神経系により拮抗的支配を受けている(拮抗的二重支配)。
交感神経系は、運動時、恐怖を感じた時、興奮時に優位になり、活動に必要なエネルギーを有効に利用できるように生体反応(散瞳、気管支拡張、心機能亢進、内臓の血管収縮、肝臓におけるグリコーゲン分解の促進など)が起こる。それに対して、副交感神経系は、安静時や睡眠時に優位になり、エネルギーを蓄えるように生体反応(縮瞳、気管支収縮、心拍数減少、消化管運動の促進、グリコーゲン合成の促進など)が起こる。

1 交感神経系の情報伝達機構

交感神経は、胸髄、腰随から発現しており、基本、短い節前線維(コリン作動性神経)と長い節後線維(アドレナリン作動性神経)で構成されている。

例外として、汗腺と副腎髄質を支配する交感神経があり、汗腺を支配する交感神経は、節後線維よりアセチルコリンが遊離され、副腎髄質は、節前線維のみに支配されている。

基本、交感神経の節後線維は、アドレナリン作動神経であり、神経終末よりノルアドレナリンを放出し、末梢臓器に情報を伝達する。

交感神経終末では、チロシンからドパ、ドパミンを経て、ノルアドレナリン(NAd)が合成される。合成されたNAdは、シナプス小胞に貯蔵され、交感神経興奮によりCa2が流入すると交感神経終末から遊離される。遊離したNAdの一部は、末梢臓器のα受容体、β受容体やシナプス前膜のα2受容体に作用する。
シナプス間隙に遊離したNAdの大部分は、アミントランスポーターにより神経終末に取り込まれ、その一部は、小胞モノアミントランスポーターにより小胞に貯蔵される。また、再取り込みされなかったNAdは、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)により分解される。

2 情報伝達物質の生合成と不活化

1)カテコールアミンの生合成

中枢神経および交感神経節後線維において、チロシンは、チロシン水酸化酵素(チロシンヒドロキシラーゼ)によりドパとなり、その後、芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素によりドパミンとなる。ドパミンは、ドパミンβ−水酸化酵素(ドパミンβ−ヒドロキシラーゼ)によりノルアドレナリンとなる。
中枢神経および副腎髄質において、ノルアドレナリンはN−メチル基転移酵素(N−メチルトランスフェラーゼ)によりアドレナリンとなる。

2)ノルアドレナリンの不活化

ノルアドレナリンの不活化には、ミトコンドリアや神経終末に存在するモノアミン酸化酵素(MAO)や末梢臓器に存在するカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)が関与している。

MAO(モノアミン酸化酵素)
モノアミンの酸化的脱アミノ化を行う酵素の総称
COMT(カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ)
β−フェニルエチルアミンのカテコールの3位の水酸基(OH)をメチル化する酵素

3 交感神経興奮薬(アドレナリン作動薬)

交感神経興奮薬とは、アドレナリンα受容体やβ受容体にアゴニストとして作用する薬のことであり、①直接型(直接受容体に作用して効果器を興奮させるもの)、②間接型(交感神経終末に作用してノルアドレナリンを遊離させ、間接的に効果器を興奮させるもの)、③混合型(直接型と間接型の両方の性質を有するもの)に分類される。

1)直接型アドレナリン作動薬

(1)アドレナリンα、β受容体刺激薬
① アドレナリン:作用の強さα1=α2=β1=β2

a)循環器系に対する作用
・心臓のβ1受容体を刺激することにより心機能亢進が認められる。
・皮膚血管や内臓血管では、β2受容体よりα1受容体の方が多く存在するため、血管収縮が認められるが、骨格筋の血管や冠血管では、α1受容体よりβ2受容体の方が多く存在するため、血管拡張が認められる。
・低用量投与した場合には、β作用が強く現れるため、心拍数が増加し、血圧は低下するが、高用量を投与した場合には、α作用が強く現れるため、やや血圧が上昇する。

<アドレナリンの血圧反転>
アドレナリンを単独で急速静注すると、β作用に比べ、α作用が強く現れるため、血圧上昇が認められるが、α受容体遮断薬(フェントラミンなど)を投与した後に、アドレナリンを投与するとアドレナリンのα作用が現れず、β作用のみが現れるため、血圧は下降する。

b)血管以外の平滑筋に対する作用
・消化管のβ2受容体を刺激し、消化管の平滑筋を弛緩させる。
・気管支、子宮、膀胱のβ2受容体を刺激し、それぞれの平滑筋弛緩させる。
・瞳孔散大筋のα1受容体を刺激し、散瞳させる(瞳孔平滑筋を収縮する)。

c)代謝
・肝臓のβ2受容体を刺激し、グリコーゲン分解を促進する。
・β3受容体を刺激し、脂肪分解を促進する。

② ノルアドレナリン:作用の強さα1>α2>β1>β2

α1作用が強いため、皮膚、内臓血管収縮作用は強く現れるが、β2作用が弱いため、アドレナリンのようにα1受容体遮断薬で前処理しても血圧反転は認められない。β1受容体を刺激することにより心収縮力が増大するが、α1受容体刺激作用により血圧が上昇するため、反射的に迷走神経が活性化され、徐脈を引き起こすことがある。

(2)アドレナリンα1受容体刺激薬 
① ナファゾリン ② フェニレフリン ③ ミドドリン
<作用>
・アドレナリンα1受容体を刺激することにより、血管収縮作用や瞳孔散大筋収縮作用を示す。
<適用>
①:充血、うっ血の改善
②:急性低血圧又はショック時の補助療法、診断又は治療を目的とする散瞳
③:本態性低血圧、起立性低血圧
<主な副作用>
眼圧上昇、異常な高血圧 など

α1受容体刺激薬による徐脈
アドレナリンα1受容体を刺激すると、血圧上昇による迷走神経の反射により徐脈を起こすことがある。この徐脈は、ムスカリン受容体拮抗薬により回復する。

(3)非選択的アドレナリンβ受容体刺激薬
① イソプレナリン(イソプロテレノール) ② イソクスプリン
<作用>
・β1、β2受容体を刺激する。
・β1受容体刺激:心機能亢進作用(心筋収縮力増強、心拍数増加、心拍出力増加)を示す。
・β2受容体刺激:気管支が拡張する、血管平滑筋及び子宮平滑筋が弛緩する。
<適用>
①:高度の徐脈、気管支けいれん、内耳障害に基づく「めまい」
②:抹消循環障害、子宮収縮の抑制(切迫流・早産)
<主な副作用>
低カリウム血症、心筋虚血、徐脈、頭痛、振戦 など

β2受容体刺激薬による低K血症
β2受容体を刺激すると、Na/KATPaseが活性化されて細胞内にKが取り込まれて低K血症を誘発すると考えられている。

(4)アドレナリンβ1受容体刺激薬
① ドブタミン ② デノパミン
<作用>
・β1受容体を選択的に刺激する。
・心機能亢進作用(心筋収縮力増強、心拍数増加、心拍出力増加)を示す。
<適用>
①:急性循環不全における心収縮力増強を目的で用いられる
②:慢性心不全
<主な副作用>
頻脈、不整脈、動悸、過度の血圧上昇 など
<補足>
・ドブタミンは合成カテコールアミンであり、静脈内投与で急性心不全に用いられ、デノパミンは非カテコールアミンであり、経口投与で慢性心不全に用いられる。

(5)アドレナリンβ2受容体刺激薬
① サルブタモール
② テルブタリン
③ フェノテロール
④ プロカテロール
⑤ ツロブテロール
⑥ サルメテロール
⑦ クレンブテロール
⑧ インダカテロール
⑨ ホルモテロール
⑩ リトドリン

<作用>
・β2受容体を選択的に刺激する。
・気管支拡張作用、血管拡張作用、子宮収縮抑制作用を示す。
<適用>
①〜⑥:気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫
⑦:気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、急性気管支炎、腹圧性尿失禁
⑧:慢性気管支炎
⑨:慢性気管支炎(ステロイドとの合剤の場合:気管支喘息)
⑩:切迫流・早産
<主な副作用>
振戦、低K血症、頻脈、動悸 など
<補足>
①〜③:短時間作用型β2受容体刺激薬(SABA)として用いられる。
④:内服は長時間作用型β2受容体刺激薬(LABA)、外用はSABAとして用いられる。
⑤〜⑨:LABAとして用いられる。

(6)アドレナリンβ3受容体刺激薬
① ミラベグロン
② ビベグロン
<作用>
・β3受容体を選択的に刺激する。
・膀胱平滑筋を弛緩させることにより蓄尿機能改善作用を示す。
<適用>
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁
<主な副作用>
尿閉、高血圧 など

2)間接型アドレナリン作動薬

(1)間接型アドレナリン作動薬
① アンフェタミン
② メタンフェタミン
<作用>
・ノルアドレナリンの遊離を促進するとともにMAOを阻害し、シナプス間隙のノルアドレナリンの量を増加させ、α1受容体刺激作用、β1受容体刺激作用を示す。
<適用>
②:ナルコレプシー、各種の昏睡、うつ病、うつ状態、麻酔からの覚醒促進 など
<主な副作用>
精神的依存、耐性、興奮、不眠、心悸亢進、頻脈、血圧上昇 など
<補足>
・タキフィラキシー(短時間に反復投与すると、シナプス前ニューロンに存在する化学物質が急激に消耗され、シナプス伝達が低下する現象)を起こす。
・大脳皮質興奮作用を有していることから覚せい剤に分類されている。
・精神的依存が強く、身体的依存はほとんど認められない。

③ アメジニウム
<作用>
・ノルアドレナリンの代わりに交感神経終末に取り込まれ、ノルアドレナリンの再取り込みを阻害するとともにMAO阻害作用により交感神経機能を亢進する。
<適用>
本態性低血圧、起立性低血圧
<主な副作用>
動悸、頻脈、血圧変動、不整脈、頭痛、立ちくらみ など

チラミン
チーズに含まれる成分であり、アミントランスポーターを介して神経終末に取り込まれ、神経節後終末線維からノルアドレナリンの遊離を促進し、交感神経興奮作用を示す。
・短時間に反復投与すると、シナプス前ニューロンに存在する化学物質が急激に消耗され、シナプス伝達が低下するタキフィラキシーを起こす。

3)混合型アドレナリン作動薬

(1)混合型アドレナリン受容体作動薬
① エフェドリン
<作用>
・β受容体を直接刺激する。
・交感神経終末からのノルアドレナリンの遊離を促進する。
・血液脳関門を通過し、ドパミン遊離やMAOを阻害することにより中枢興奮作用を示す。
<適用>
気管支喘息、気管支炎、感冒、上気道炎を伴う咳嗽、鼻粘膜の充血
<主な副作用>
動悸、血圧上昇、不整脈、振戦、低カリウム血症、不眠 など
<補足>
・麻黄の有効成分である。
・生体膜透過性が高く、COMTやMAOで分解されないため、経口投与で有効性を示す。

② ドパミン
<作用>
・用量によって異なる作用を示す。
・少量:D1受容体を刺激し、腎血管を拡張する(利尿作用を示す)。
・中用量:β1受容体を刺激し、心機能亢進作用を示す。

・大量:α1受容体刺激作用が優位となり、血管収縮を誘発する。
・直接作用に加え、ノルアドレナリンの遊離を促進する作用も有する(間接作用あり)。
<適用>
急性循環不全
<主な副作用>
不整脈、動悸、麻痺性イレウス など
<補足>
・生体膜を通過しにくく、分解されやすいため、経口投与では用いられない。
・ドパミンのプロドラッグであるドカルパミンは、経口投与で持続的効果を示す。

4 交感神経遮断薬(抗アドレナリン薬)

交感神経遮断薬(抗アドレナリン薬)には、アドレナリン作動性神経遮断薬(ノルアドレナリン生合成阻害薬、枯渇薬、遊離阻害薬)やアドレナリン受容体遮断薬(α受容体やβ受容体を遮断する薬)がある。

1)アドレナリン作動性神経遮断薬

アドレナリン作動性神経遮断薬は交感神経終末よりノルアドレナリンの遊離を抑制させる、または、枯渇させることにより交感神経機能を抑制する。

除神経効果
アドレナリン作動性神経遮断薬と直接型アドレナリン作動薬を併用すると、直接型アドレナリン作動薬の効果が増大することがある。これは、アドレナリン作動性神経遮断薬は用いると、ノルアドレナリンの遊離が抑制され、代償的に受容体の量が増える(up regulation)ことにより誘発される。

(1)ノルアドレナリン枯渇薬
① レセルピン
<作用>
・小胞モノアミントランスポーターを阻害し、ドパミンやノルアドレナリンのシナプス小胞(アミン顆粒)への取り込みを阻害することによりアドレナリン作動性神経終末や副腎髄質のノルアドレナリンを枯渇させる。
・ノルアドレナリン枯渇により、降圧作用や鎮静作用が認められる。
・中枢神経、自律神経、副腎などのノルアドレナリン、セロトニン、ドパミンも枯渇させる。
<適用>
高血圧、統合失調症
<主な副作用>
うつ状態、消化器症状、下痢、徐脈 など

(2)ノルアドレナリン遊離阻害薬
① グアネチジン
・アミントランスポーターにより交感神経系に取り込まれ、交感神経節後線維終末の膜を安定化し、ノルアドレナリンの遊離を抑制するとともに、ノルアドレナリンを枯渇させ、持続的な降圧作用を示す。
・血液脳関門を通過しないため、中枢作用を示さない。

(3)中枢性交感神経抑制薬
① (α−)メチルドパ
② クロニジン
③ グアナベンズ
<作用>
・中枢神経系の血管運動中枢のα2受容体を刺激することにより、神経細胞の興奮を抑制する。
・交感神経節後ニューロンの終末にあるα2受容体を刺激し、
ノルアドレナリンの遊離を抑制する。
・上記の作用のより、血管が拡張し、血圧が低下する。
<適用>
高血圧
<主な副作用>
口渇、めまい、眠気、徐脈、起立性低血圧、肝機能障害 など

2)アドレナリン受容体遮断薬

(1)非選択的アドレナリンα受容体遮断薬
① フェントラミン
<作用>
・血管平滑筋のα1受容体を遮断し、血管拡張させる。
・交感神経終末のα2受容体を遮断し、ノルアドレナリンの遊離を増加させることにより心機能が亢進する。
<適用>
褐色性細胞腫の診断
褐色性細胞腫の手術前、手術後の血圧調整
<主な副作用>
急激な血圧低下、起立性低血圧、不整脈 など

(2)アドレナリンα1受容体遮断薬
α1A、α1B、α1D受容体遮断

① ブナゾシン
② ドキサゾシン
③ プラゾシン
④ テラゾシン
⑤ ウラピジル
α1A受容体遮断
⑥ タムスロシン
⑦ シロドシン
α1D受容体遮断
⑧ ナフトピジル

<作用>
 アドレナリンα1受容体にはサブタイプとしてα1A、α1B、α1D受容体があり、遮断する受容体により現れる作用が異なる。
・α1B受容体遮断:血管平滑筋が弛緩する
・α1A受容体遮断:前立腺肥大を軽減する
・α1D受容体遮断:内尿道括約筋が弛緩する

<適用>
①:高血圧症、緑内障
②:高血圧
③〜⑤:高血圧症、前立腺肥大に伴う排尿障害

⑥〜⑧:前立腺肥大に伴う排尿障害
<主な副作用>
急激な血圧低下、起立性低血圧、射精障害、肝機能障害 など

(4)非選択的アドレナリンβ受容体遮断薬
<ISA(-)、MSA(+)>
① プロプラノロール
② ブフェトロール
<ISA(+)、MSA(-)>
③ ピンドロール
④ カルテオロール
<ISA(-)、MSA(-)>

⑤ チモロール
⑥ ナドロール
⑦ ニプラジロール

ISA、MSA
ISA:内因性交感神経刺激作用
β受容体を軽く刺激する作用。ISAを有するβ遮断薬は、ノルアドレナリンやアドレナリンによるβ受容体の刺激を遮断するが、軽いβ刺激作用を示すため、心拍数、心拍出量に対して穏やかな作用を示す。
ISA(-)のものには、心保護作用により心不全の予後を改善するものがある。
MSA:膜安定化作用
Naチャネルを遮断することにより、膜を安定化させる作用。
局所麻酔薬や抗不整脈薬と同様の作用を示す。

<作用>
・β1受容体遮断:心泊数、心拍出量、心収縮力を低下させる、レニン分泌を抑制する
・β2受容体遮断:気管支平滑筋が収縮する、毛様体筋が収縮する
<適用>
①:狭心症、不整脈、高血圧症、片頭痛の発生抑制
②:狭心症、洞性頻脈
③:不整脈、狭心症、高血圧症
④:不整脈、狭心症、高血圧症、緑内障
⑤:緑内障
⑥:不整脈、狭心症、高血圧症
⑦:狭心症、高血圧症、緑内障
<主な副作用>
うっ血性心不全、徐脈、末梢虚血、血糖降下 など
<補足>
気管支喘息、高度徐脈、洞房・房室ブロックには投与禁忌である。

(5)アドレナリンβ1受容体遮断薬
<ISA(-)>
① アテノロール
② メトプロロール
③ ビソプロロール
<ISA(+)>
④ アセブトロール
⑤ セリプロロール

<作用>
・β1受容体遮断:心泊数、心拍出量、心収縮力を低下させる、レニン分泌を抑制する
<適用>
①、②、④:高血圧症、狭心症、不整脈
③:高血圧症、狭心症、不整脈、虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全
⑤:高血圧症、狭心症
<補足>
高度徐脈、急性心不全、洞房・房室ブロックには投与禁忌である。
非選択的アドレナリンβ受容体遮断薬に比べ、気管支への影響は少ないが、気管支ぜん息患者には慎重に投与する必要がある。

(6)アドレナリンα1、β受容体遮断薬
① ラベタロール
② アモスラロール
③ アロチノール
④ カルベジロール

<作用>
・α1受容体遮断:血圧が低下する
・β1受容体遮断:心泊数、心拍出量、心収縮力を低下させる、レニン分泌を抑制する
・β2受容体遮断:気管支平滑筋が収縮する、毛様体筋が収縮する
<適用>
①、②:高血圧症
③:高血圧症、狭心症、不整脈、本態性振戦
④:高血圧症、狭心症、不整脈、虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全
<補足>
気管支喘息、高度徐脈、洞房・房室ブロックには投与禁忌である。

◇関連問題◇
第97回第152、第98回問27、第98回問153、第99回問29、第100回問153、第101回問28、
第101回問152、第102回問29、第102回問152、第103回問28、第103回問152、第104回問152

講義資料
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