パーキンソン病治療薬

覚えること

• パーキンソン病では、黒質ドパミンニューロンの変性 → 線条体ドパミン↓が起こる。
• ドパミンが減少すると、アセチルコリンの作用が相対的に優位になる。
• 治療の基本は、「ドパミン作用を高める」または「相対的に強くなったACh作用を抑える」ことである。
• レボドパはBBBを通過し、脳内でドパミンに変換される。
• カルビドパ・ベンセラジドは末梢のDOPA脱炭酸酵素を阻害し、レボドパの脳内移行量を増やす。
• エンタカポン・オピカポンはCOMTを阻害し、レボドパの作用を持続させる。
• セレギリン・ラサギリン・サフィナミドはMAO-Bを阻害し、脳内ドパミンの分解を抑える。
• ドパミン受容体アゴニストはD₂受容体などを直接刺激する。
• イストラデフィリンはアデノシンA_2A受容体を遮断する。
• レボドパ長期投与ではwearing-off、ジスキネジアなどが重要である。

パーキンソン病の病態

パーキンソン病は、中脳黒質緻密部のドパミンニューロンが変性・脱落することで、線条体のドパミン濃度が低下する神経変性疾患である。
線条体ではドパミンが減少すると、アセチルコリンの作用が相対的に優位となり、運動を抑制する方向への神経活動が強くなる。
その結果、安静時振戦、筋強剛、無動・寡動、姿勢反射障害などのパーキンソニズムが現れる。
また、病理学的には障害ニューロン内にレビー小体が認められることも重要である。

しもっち

パーキンソン病は、「ドパミンが減る病気」だけで終わらせないようにしよう。
ドパミン↓→AChが相対的に優位→運動を抑える方向が強くなる
だから治療は、ドパミンを増やすか、AChを抑えるかと考えると整理しやすいよ。

主な運動症状

• 安静時振戦
• 筋強剛
• 無動・寡動
• 姿勢反射障害

これらの症状を総称してパーキンソニズムという。
パーキンソニズムはパーキンソン病だけでなく、ドパミンD₂受容体遮断薬などによる薬剤性パーキンソン症候群でもみられる。

パーキンソン病治療薬の考え方

パーキンソン病治療薬は、「どうやってドパミン作用を回復させるか」で整理すると分かりやすい。

• ① ドパミンの材料を補う → レボドパ
• ② 末梢でレボドパを分解させない → DOPA脱炭酸酵素阻害薬
• ③ レボドパの代謝を抑える → COMT阻害薬
• ④ ドパミンを放出させる → アマンタジン
• ⑤ 脳内ドパミンを分解させない → MAO-B阻害薬
• ⑥ ドパミン受容体を直接刺激 → ドパミン受容体アゴニスト
• ⑦ 相対的に強くなったAChを抑える → 抗コリン薬
• ⑧ GABA神経の過剰興奮を抑える → A_2A受容体拮抗薬

しもっち

薬を全部横並びで覚えるのではなく、「ドパミンを増やす？分解を止める？受容体を直接刺激する？」で分類しよう。
この作用点の違いを理解することが、国家試験対策になります。

パーキンソン病治療薬

レボドパ

ドパミンそのものは血液脳関門（BBB）を通過しにくいため、その前駆物質であるレボドパを投与する。
レボドパはBBBを通過して脳内へ移行し、DOPA脱炭酸酵素によってドパミンへ変換される。

DOPA脱炭酸酵素阻害薬を併用する理由

レボドパは脳へ到達する前に、末梢のDOPA脱炭酸酵素によってドパミンへ変換されてしまう。末梢で生成したドパミンはBBBを通過できないため、その分だけ脳へ到達するレボドパ量が減少する。
そこで、カルビドパ、ベンセラジドなどの末梢性DOPA脱炭酸酵素阻害薬を併用する。
これにより、末梢でのレボドパ分解↓ → レボドパの脳内移行量↑となる。

しもっち

カルビドパは「ドパミンを増やす薬」ではありません。
末梢でレボドパがドパミンに変わるのを止めて、レボドパを脳まで届ける薬と考えよう。
国家試験では、どこでレボドパがレボドパに変換されるのを止めるかも問われることがあるので、末梢で作用することも要チェックですよ。

レボドパの副作用

• 悪心・嘔吐
• 食欲不振
• 起立性低血圧
• 動悸・不整脈
• ジスキネジア
• 幻覚・妄想
• 悪性症候群

レボドパを突然中止すると、発熱、発汗、筋強剛、振戦、意識障害などを伴う悪性症候群を起こすことがある。

ピークドーズ・ジスキネジア

レボドパの血中濃度が高い時間帯に、不随意運動が現れることがある。
これをピークドーズ・ジスキネジアという。

wearing-off現象

レボドパ製剤を長期使用すると、徐々に1回の服用による効果持続時間が短くなることがある。
その結果、次の服用時間まで効果が続かず、症状が再び現れる現象をwearing-off現象という。

⚫️wearing-offへの対応

• レボドパの服用量・服用回数を調節する。
• COMT阻害薬を追加する。
• MAO-B阻害薬を追加する。
• ドパミン受容体アゴニストを追加する。
• イストラデフィリンを追加する。

しもっち

wearing-offは、
「薬が効かなくなった」ではなく「効いている時間が短くなった」と考えよう。
だから対策は、レボドパを長持ちさせる・作用を補う方向になります。

ドパミン受容体アゴニスト

ドパミン受容体アゴニストは、ドパミンD₂受容体などを直接刺激して抗パーキンソン病作用を示す。

麦角系

代表薬には、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリンなどがある。
麦角系では、心臓弁膜症に注意する。そのため、使用中は心臓弁膜症の有無を確認する必要がある。

非麦角系

代表薬には、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンなどがある。
非麦角系では、前兆のない突発的睡眠や傾眠が現れることがあるため注意する。また、プラミペキソール、ロチゴチンはレストレスレッグス症候群にも用いられる。

しもっち

ドパミンアゴニストは、麦角系か非麦角系かも大事。
麦角系 → 心臓弁膜症
非麦角系 → 突発的睡眠薬効だけでなく、副作用から薬を見抜けるようにしよう。

COMT阻害薬

代表薬には、エンタカポン、オピカポンがある。
COMT（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ）を阻害し、レボドパの代謝を抑制する。

その結果、レボドパの脳内移行量を増やし、レボドパの効果を持続させる。
特に、レボドパ含有製剤によるwearing-off現象の改善に用いられる。

しもっち

COMT阻害薬とMAO-B阻害薬を混同しないこと。
COMT阻害薬 → レボドパを分解させない
MAO-B阻害薬 → 脳内ドパミンを分解させない
何を守っている薬なのかを見ると整理しやすいよ。

MAO-B阻害薬

代表薬には、セレギリン、ラサギリン、サフィナミドがある。
中枢のMAO-B（B型モノアミン酸化酵素）を阻害し、ドパミンの分解を抑制する。
その結果、線条体シナプス間隙のドパミン濃度を高めることで抗パーキンソン病作用を示す。

抗コリン薬

代表薬には、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、プロフェナミンなどがある。
パーキンソン病ではドパミンが減少することで、線条体においてアセチルコリン作用が相対的に亢進している。
そこでムスカリン受容体を遮断することで、ドパミンとAChのバランスを改善する。

副作用として、口渇、便秘、排尿障害、幻覚、錯乱などに注意する。

アマンタジン

アマンタジンは、線条体におけるドパミン遊離促進などによって抗パーキンソン病作用を示す。
また、A型インフルエンザにも用いられる薬として重要である。

しもっち

アマンタジンは、「パーキンソン病＋A型インフルエンザ」という横断知識が国試で狙われやすいよ。

ゾニサミド

ゾニサミドは、MAO-B阻害作用などを介して脳内ドパミン作用を高めることで抗パーキンソン病作用を示す。
また、抗てんかん薬としても用いられる。

しもっち

ゾニサミドも科目をまたいで出てくる薬です。
てんかん → 抗てんかん薬
パーキンソン病 → レボドパ作用を補助
「ゾニサミド＝てんかんだけ」と決めつけないようにしよう。

アデノシンA_2A受容体拮抗薬

イストラデフィリンは、線条体・淡蒼球のアデノシンA_2A受容体を遮断する。
その結果、GABA神経の過剰興奮を抑制し、運動機能を改善する。
特に、レボドパ治療中のwearing-off現象の改善に用いられる。

しもっち

イストラデフィリンは、「ドパミンを直接増やす薬ではない」ところがポイント。
A_2A遮断 → GABA神経の過剰興奮↓ → 運動改善
作用機序をドパミンアゴニストと入れ替えないようにしよう。

ドロキシドパ

ドロキシドパはノルアドレナリンの前駆物質である。
BBBを通過して脳内へ移行し、ノルアドレナリンへ変換されることで作用を示す。
パーキンソン病におけるすくみ足、立ちくらみなどに用いられる。

薬剤性パーキンソン症候群との違い

抗精神病薬などのD₂受容体遮断によって薬剤性パーキンソン症候群が起こることがある。
この場合、ドパミンそのものが不足しているというより、D₂受容体が遮断されてドパミンが作用できないことが原因である。
そのためレボドパを投与しても十分な効果を得にくく、さらにドパミン作用を強めることで統合失調症などの精神症状を悪化させる可能性もある。
したがって、薬剤性パーキンソン症候群では、中枢性抗コリン薬などが用いられる。

しもっち

「パーキンソン症状＝レボドパ」ではないよ。
パーキンソン病→ ドパミンそのものが減っている
薬剤性パーキンソン症候群→ D₂受容体が遮断されている
原因が違うから、治療も違うと考えよう。

国家試験での狙い目

• 黒質ドパミンニューロン変性 → 線条体DA↓ → ACh相対的優位
• レビー小体を押さえる。
• レボドパ → BBB通過 → 脳内でドパミンへ変換
• カルビドパ・ベンセラジド → 末梢DOPA脱炭酸酵素阻害
• COMT阻害薬 → レボドパ分解↓
• MAO-B阻害薬 → 脳内ドパミン分解↓
• ドパミンアゴニスト → D₂受容体などを直接刺激
• 麦角系 → 心臓弁膜症、非麦角系 → 突発的睡眠
• 抗コリン薬 → 相対的に亢進したACh作用を抑える
• アマンタジン → ドパミン遊離促進＋A型インフルエンザ
• ゾニサミド → 抗てんかん薬＋抗パーキンソン病薬
• イストラデフィリン → A_2A遮断 → wearing-off改善
• wearing-off → レボドパの効果持続時間が短縮

しもっち

パーキンソン病治療薬は、「薬の名前」より「ドパミンをどう助ける薬？」
で考えよう。
材料を入れる → レボドパ
末梢で守る → カルビドパ・COMT阻害薬
脳内で守る → MAO-B阻害薬
受容体を直接刺激 → ドパミンアゴニスト
AChを抑える → 抗コリン薬
この整理ができれば、作用機序の入れ替え問題にかなり強くなるよ。

1問1答で確認しよう

Q1．パーキンソン病で変性する代表的な神経は？
→ 黒質ドパミンニューロン。

Q2．パーキンソン病で線条体ドパミンが減少すると、相対的に優位になる神経伝達物質は？
→ アセチルコリン。

Q3．レボドパにカルビドパを併用する目的は？
→ 末梢でのレボドパのドパミンへの変換を抑制し、脳内移行量を増やすため。

Q4．エンタカポンが阻害する酵素は？
→ COMT。

Q5．セレギリンが阻害する酵素は？
→ MAO-B。

Q6．麦角系ドパミンアゴニストで注意する副作用は？
→ 心臓弁膜症。

Q7．非麦角系ドパミンアゴニストで注意する特徴的な副作用は？
→ 前兆のない突発的睡眠。

Q8．アマンタジンの代表的な作用は？
→ ドパミン遊離促進。

Q9．イストラデフィリンが遮断する受容体は？
→ アデノシンA_2A受容体。

Q10．レボドパ長期投与で効果持続時間が短縮する現象は？
→ wearing-off現象。